Trifunktionale Antikörper als zielgerichtete Immuntherapie

Trifunktionaler Antikörper als neue Therapieoption beim malignen Aszites

2009 wurde ein trifunktionaler Antikörper durch die Arzneimittelbehörden speziell für die Behandlung des malignen Aszites zugelassen und wird seitdem in der Praxis eingesetzt.

Trifunktionaler Antikörper als neue Therapieoption beim malignen Aszites

Im Rahmen von klinischen Studien wurde der Wirkstoff an Patienten getestet, deren maligner Aszites von unterschiedlichen Tumoren (z. B. Eierstock- oder Magenkrebs) ausgelöst worden war. Sie erhielten mehrere Infusionen mit dem trifunktionalen Antikörper direkt in den Bauchraum (intraperitoneal).

Es zeigte sich, dass diese Therapie sehr wirksam war: Die Zeit, bis das nächste Mal die Aszitesflüssigkeit punktiert werden musste, verlängerte sich bei den mit dem Antikörper behandelten Patienten fast um das Sechsfache im Vergleich zur Patientengruppe, die keine Antikörper-Infusionen erhalten hatten. Bei der abschließenden Untersuchung der Aszitesflüssigkeit wurde festgestellt, dass durch die Therapie Tumorzellen effektiv zerstört und Abwehrzellen deutlich vermehrt worden waren. Dies erklärt, warum die Neubildung der Aszitesflüssigkeit ausblieb bzw. vermindert wurde.

Die häufigste Nebenwirkung der Behandlung mit dem trifunktionalen Antikörper war Fieber, was auf das immunologische Wirkprinzip des Antikörpers zurückzuführen und mit fiebersenkenden Medikamenten zu behandeln ist.

Trifunktionale Antikörper werden derzeit im Rahmen klinischer Studien auch bei verschiedenen anderen Indikationen (z. B. Magen- und Eierstockkrebs) getestet, um herauszufinden, ob mit den Antikörpern auch Tumoren in früheren Erkrankungsstadien wirksam bekämpft werden können.

Wirkweise von Antikörpern

Vom monospezifischen zum trifunktionalen Antikörpern

Antikörper binden nach dem Schlüssel-Schloss-Prinzip an bestimmte Strukturen auf der Oberfläche von Zellen. Bei diesen Zielstrukturen, sogenannten Targets oder Antigenen, handelt es sich unter anderem um Wachstumsfaktoren (z. B. VEGF), Wachstumsfaktor-Rezeptoren (z. B. HER2), Transmembranmoleküle (z.B. EpCAM) oder auch zellspezifische Oberflächeneiweiße (z.B. CD20).

Die Reaktionen, die ein Antikörper auslöst, sind je nach Zielstruktur verschieden:

  • Verursachung des programmierten Zelltods (Apoptose),
  • Unterbindung des Wachstums von Blutgefäßen zur Nährstoffversorgung des Tumors,
  • Sensibilisierung der Krebszellen für Chemotherapie und/oder Bestrahlung,
  • Blockade von Signalwegen innerhalb der Krebszellen, die für das Wachstum nötig sind,
  • Kennzeichnung der Krebszellen als Angriffsziele für die körpereigene Immunabwehr
  • und andere.

Klassische Antikörper wirken monospezifisch, d. h. sie sind gegen eine einzige Zielstruktur gerichtet. Eine Weiterentwicklung stellen bispezifische Antikörper dar. Sie binden einerseits an ein bestimmtes Antigen auf der Tumorzelle, gleichzeitig aber auch an körpereigene Immunzellen. So werden beispielsweise die sogenannten T-Zellen gezielt zu den Tumorzellen geleitet und dazu angeregt, diese zu zerstören.

Wirkweise trifunktionaler Antikörper

Trifunktionale Antikörper besitzen – wie die bispezifischen Antikörper – je eine Bindungsstelle für eine Zielstruktur auf der Tumorzelle und für T-Zellen. Darüber hinaus binden sie über eine weitere Bindestelle an einen dritten Zelltyp, die akzessorischen Zellen, die ebenfalls eine wichtige Rolle in der körpereigenen Immunabwehr spielen. Durch die gleichzeitige Bindung der verschiedenen Zelltypen kann eine verstärkte gegen den Tumor gerichtete Immunreaktion erreicht werden.

Wirkmechanismus trifunktionaler Antikörper
Wirkmechanismus trifunktionaler Antikörper

Wie der Begriff „trifunktional“ schon sagt, haben diese Antikörper die Fähigkeit, an drei unterschiedliche Zellarten zu binden:

  1. Eine Bindungsstelle von trifunktionalen Antikörpern bindet an eine spezifische Zielstruktur auf der Tumorzelle (z. B. EpCAM, HER2). Der Wirkstoff, der gegen malignen Aszites eingesetzt wird, ist auf das epitheliale Zelladhäsionsmolekül EpCAM gerichtet. EpCAM ist eine Zucker-Eiweiß-Verbindung, die auf der Zelloberfläche von Karzinomzellen und - allerdings in geringerer Zahl - auch auf bestimmten gesunden Zellen vorkommt.
  2. Der zweite Molekül-Arm bindet an eine T-Zelle.
  3. Der dritte Abschnitt des Antikörpers bindet an akzessorische Zellen.

Die gleichzeitige Bindung von akzessorischen Zellen und T-Zellen bewirkt deren gegenseitige Stimulierung, was zu einer lokalen, zielgerichteten Immunreaktion gegen die Tumorzellen führt. Dies hat nicht nur zur Folge, dass die Behandlung mit trifunktionalen Antikörpern die Tumorzellen zerstört. Tierexperimentelle Studien deuten darauf hin, dass eventuell auch eine anhaltende Immunität gegen den Tumor erreicht wird.

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